Descrita por el cineasta danés como "una hermosa obra acerca del fin del mundo", la película se centra en dos hermanas y sus distintas reacciones ante el inevitable apocalipsis del planeta Tierra. Partiendo de esa destrucción final como consecuencia de la colisión con otro planeta oculto tras el sol, el relato se articulará a través de flashbacks que mostrarán el desmoronamiento de un matrimonio.Un prólogo a cámara lenta mientras suena 'Tristán e Isolda' de Wagner nos muestra un gigante planeta que se dirige hacia el nuestro y lo destruye. Tras estas imágenes, comienza la primera parte de 'Melancholia', titulada, 'Justine', nombre del personaje interpretado por Kirsten Dunst. Justine y su prometido, Michael (Alexander Skarsgard) se dirigen hacia el castillo donde va a celebrarse una fiesta en honor a su boda. Su retraso hará que Claire (Charlotte Gainsbourg), hermana de Justine, reproche a Justine su comportamiento mientras que su marido, John (Kiefer Sutherland), no hará más que recordarle el elevado coste de la celebración. A partir de ahí, Justine se verá inmersa en una fiesta que revelará la falsedad de quienes han acudido a ella y la irán sumiendo paulatinamente en un sentimiento de incomodidad y depresión. Sin ayuda, se ve en un mundo cuya destrucción es inminente. La segunda parte lleva el título de Claire y se centra en la relación entre las dos hermanas y la aparición del planeta Melancholia, cuya cada vez más apremiante cercanía a la Tierra conlleva que Justine vaya serenándose a la vez que su hermana entra en una profunda crisis.
